Tatăl său, Ioan Maniu, era mic nobil şi a fost educat de unchiul său, Simion Bărnuţiu. Mama sa, Clara Maniu, era sora lui Iuliu Coroianu, redactorul Memorandumului românilor din 1892, ginerele lui Ion Raţiu, preşedintele Partidului Naţional Român şi liderul Mişcării Memorandiste. Iuliu Maniu a terminat Facultatea de Drept din Cluj, apoi şi-a luat doctoratul la Budapesta şi la Viena.
În 1896, a revenit în Transilvania şi s-a stabilit la Blaj, unde a devenit avocatul Mitropoliei Greco-Catolice, precum şi profesor de drept civil la Academia Teologică Greco-Catolică. În această perioadă, Iuliu Maniu a decis să intre în politică şi să activeze în Partidul Naţional Român.
În anul 1906, Iuliu Maniu a fost ales deputat de Vinţu de Jos în Parlamentul din Budapesta, unde s-a remarcat prin combativitate. După izbucnirea Primului Război Mondial, pentru că refuzase să colaboreze în plan politic cu autorităţile din Budapesta, Iuliu Maniu a fost încorporat în armata austro-ungară şi trimis pe frontul italian, deşi, în calitate de angajat al Mitropoliei, ar fi fost scutit de serviciul militar.
Iuliu Maniu a plecat de pe frontul italian în vara lui 1918 şi a revenit în Transilvania, unde a început să reorganizeze Partidul Naţional Român. Împreună cu generalul Ioan Boeriu, Iuliu Maniu a ajuns în toamna anului 1918 la Viena, pentru a negocia viitorul românilor din Dubla Monarhie. Cei doi au adunat soldaţii români din armata imperială pe care i-au organizat în unităţi de luptă, în contextul în care Viena fusese cuprinsă de anarhie, pentru că împăratul Carol de Habsburg trecuse puterea în mâinile în Parlamentului austriac. Totodată la Viena era pregătită o revoluţie bolşevică. În aceste condiţii, Iuliu Maniu a ocupat practic Viena cu trupele româneşti, a reinstaurat ordinea şi a predat apoi oraşul autorităţilor legitime.
A ajuns apoi în Transilvania, unde, la Arad, a pus capăt tratativelor dintre reprezentanţii Guvernului din Budapesta şi cei ai românilor ardeleni. Iuliu Maniu a participat la organizarea Adunării Naţionale de la 1 Decembrie 1918, care a decis Unirea Transilvaniei cu Regatul României. Apoi, vreme de doi ani, a condus Consiliul Dirigent, un fel de guvern provizoriu al Transilvaniei, până la desăvârşirea Unirii.
În Regatul României, Iuliu Maniu a devenit membru al Parlamentului şi a preluat conducerea Partidului Naţional Român, care a fuzionat cu mai multe formaţiuni pentru a deveni PNŢ, principalul partid de opoziţie. Maniu a devenit prim-ministru al României chiar în perioada Marii Depresiuni care a zguduit lumea între anii 1929 – 1933. Iuliu Maniu a devenit liderul opoziţiei faţă de Regele Carol al II-lea, care dorea să impună un regim autoritar. De asemenea, s-a opus formaţiunilor de extrema dreaptă şi de extrema stângă.
În perioada Celui de-al Doilea Război Mondial, liderul ardelean s-a opus dictatorului Ion Antonescu şi a dezavuat colaborarea cu Germania nazistă. Maniu a fost unul dintre artizanii loviturii de stat de la 23 august 1944. A luptat apoi împotriva comunismului.
În anul 1947, în urma înscenării de la Tămădău, Iuliu Maniu a fost arestat, împreună cu ceilalţi lideri ai PNŢ. Condamnat la închisoare în urma unui simulacru de proces, a fost închis în penitenciarul de la Sighetu Marmaţiei, unde, înfometat şi bolnav, a murit în 5 februarie 1953, la 80 de ani.